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自噬通过细胞因子促进血管新生(一)

发布时间:2019-10-25 15:46 作者:北纳生物 0
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摘要 血管新生发生于机体多种生理病理过程中,已成为诸多病理过程的标志之一。自噬参与调节机体血管新生。在病变组织中,自噬不仅与血管形成密切相关,而且经调节血管新生向病理组织提供必要的氧与能量。通过抑制自噬可以抑制缺氧、能量缺乏等刺激诱导的血管新生。血管新生过程中相关细胞因子参与调节自噬而影响新生血管的形成。通过二者的作用,既可以促进血管新生,也可抑制血管新生,这种机制在机体生理和病理过程中具有重要的作用。本文从自噬通过血管新生细胞因子促进血管新生以及自噬通过血管新生细胞因子抑制血管新生两个方面概述了自噬在血管新生过程中的作用,为疾病的治疗提供新的思路与方法。

血管新生(angiogenesis)发生于机体多种生命过程中。在生理过程中,血管新生有助于胚胎发育、机体成长及创伤愈合等。在病理过程中,其又有助于癌变和炎症等病理产物的形成。血管新生已成为诸多病理过程的标志之一。在疾病发生发展变化时,其经过“萌芽”阶段从已有的血管中形成新的血管,促血管生成因子的过度表达驱动了血管生成,这造成了促血管生成和抗血管生成因子之间的局部失衡,从而导致新的血管生成 。与生理状态不同,这种血管新生在病理改变的局部组织中异常地生长,因为其需要足够的血管为局部组织细胞提供必要的营养和氧气 。

自噬(autophagy)是一种进化上高度保守的动态细胞代谢过程 ,通过自噬不仅可清除细胞内受损的和功能紊乱的细胞器,还能回收细胞代谢后的氨基酸和其他底物,用于新蛋白质合成和能量生成 。适度自噬有益于机体正常细胞的存活,而过度自噬会导致细胞死亡。在机体病变的病理组织中,血管原位细胞增生并迁移形成新的血管,以提供其所需氧和能量。研究[5] 发现,在此过程中自噬不仅与新生血管形成密切相关,而且可经自噬为病理组织提供充足的氧与能量而促进新生血管形成。自噬与血管新生相关细胞因子的关系密切,通过二者的作用,既可以促进血管新生,也可抑制血管新生 。本文对自噬与血管新生相关细胞因子的关系给予综述。

1 自噬通过细胞因子促进血管新生

功能性血管形成过程包括新血管形成和重塑。当此过程中氧供应不足时,氧平衡和缺氧刺激诱导血管新生细胞因子的产生 ,如血管生成因子-1(angiogenic factor with G-patch and FHA domain-1,AGGF-1)、血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth factor,VEGF)、血管生成素2(angiopoietin2,Ang2)、基质细胞衍生因子-1(stromal cell derivedfactor-1,SDF-1)、成纤维细胞生长因子2(fibroblastgrowth factor-2,FGF-2)。这些细胞因子能与内皮细胞上的同源受体结合,刺激细胞促进血管生成。尽管这些细胞因子在血管形成中的关键作用及机制已被初步阐明,但血管形成中细胞自噬与上述血管因子间的相互作用机制才初步揭示。适度的自噬对于机体生理与病理发展过程中的血管生成是必不可少的。研究显示,在新生的血管丛中,有ATG7、ATG8和Beclin1 的表达,用自噬诱导剂或抑制剂干预自噬过程会影响血管生成 ,这与血管生成相关基因表达紊乱相关。

1. 1 血管生成因子-1 与自噬

血管生成因子-1(AGGF-1)可诱导血管生成甚至过度生成。AGGF-1 是静脉的特异性标志物,其能在多潜能血管母细胞和血管炎症过程中特异性表达,其表达增加是引起Klippel-Trenaunay 综合征(KTS)的病理基础 。研究发现,AGGF-1 具有治疗冠心病和心肌梗死的潜力 。Lu 等研究显示,在心肌梗塞模型小鼠中,AGGF-1 通过激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)以启动自噬后, 激活了vps34 脂质激酶和参与自噬的becn1-vps34-atg14 复合体的组装,使血管内皮细胞(endothelial cells,ECs)、HL1 心肌细胞、H9C2 心肌细胞和血管平滑肌细胞发生自噬。AGGF-1 介导的细胞自噬在血管内皮细胞增殖、迁移、毛细血管形成和主动脉环血管生成中具有重要的作用。在AGGF-1+/ -敲除(knockout, KO)小鼠中表现出自噬减少,这与心肌梗死后血管生成抑制、梗死面积增大和收缩功能障碍有关。用AGGF-1 蛋白治疗后,可促进梗死区血管生成,恢复心肌收缩功能、心脏射血分数、减少梗死面积、抑制心肌细胞凋亡和纤维化,从而增加了小鼠存活率。由此可见,AGGF-1 通过自噬诱导血管新生的作用在治疗心血管疾病中意义重大。

1. 2 血管内皮生长因子与自噬

神经血管单元(neurovascular units,NVUs)能调节神经变性疾病,异常的神经血管功能在帕金森病发病机制中发挥重要作用。神经血管单元分泌的血管内皮生长因子(VEGF)不仅是调节神经细胞存活的关键成分,而且还可以维持血管内平衡、促进血管生成和促进神经元存活,自噬可调节脑神经血管单元形成 。Zou 等研究发现,胱抑素-C(cystatin-C,Cys-C) 在A53 t-snca 转基因小鼠不同脑区的VEGF、自噬标记物LC-3b 表达水平增加,这种途径是经Cys-C 诱导的VEGF,通过调节p-PCK-α/ p-ERK1/2-Nurr1 信号传导后增强了血管自噬作用而实现的;在6-羟基多巴胺损伤的神经细胞中,过度表达的胱抑素-C 通过VEGF 激活细胞自噬显著增加了血管生成, 而用3-甲基腺嘌呤( 3-methyladenine,3-MA)阻断自噬后显著降低了VEGF表达和VEGF 介导的血管生成。可见胱抑素-C 可能通过与VEGF 和自噬途径的相互作用参与神经血管单元的活性。mTOR 是自噬的负调节因子,也是血管生成的主调节因子。在癌组织中,血管生成为癌细胞提供必须的氧和营养,使肿瘤快速发展。因此,靶向血管生成以预防癌症是一种积极的治疗策略。Yen 等研究显示,吲哚拉林(indatraline)介导的自噬诱导,是通过抑制mTOR 的表达来实现的,吲哚拉林可能通过下调HIF-1α 介导的VEGF 的表达来抑制肿瘤组织中血管生成。另外,自噬诱导胶质瘤干细胞源性VEGF 激活后可促进形成血管 。VEGF 对自噬和血管生成的影响可能使其成为神经、癌症等病变治疗潜在的候选靶点。

1. 3 血管生成素2 与自噬

肿瘤细胞的侵袭、转移和抗药性需要血管生成,VEGF 和血管生成素2 被认为是抗血管生成靶点治疗的关键因子 。研究显示,在人肺血管内皮细胞中,肿瘤抑素活性T7 片段(T7)可诱导血管内皮细胞自噬,从而抑制缺氧条件下Akt 的磷酸化后下调Ang2 蛋白的表达,最终抑制了人血管内皮细胞的存活和成管,并诱导血管内皮细胞凋亡,延缓了人肺血管内皮细胞的迁移和人肝癌细胞(HepG2)的侵袭。T7 肽通过抑制Ang2、Akt 磷酸化和Ang2 调节的基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2),抑制血管生成并发挥其抗肿瘤作用,抑制自噬可显著增强T7 肽的抗血管生成活性。血管生成在大段骨缺损修复过程中发挥关键作用。为了研究Ang2 和自噬在组织工程骨血管生成中的作用机制,Yin 等构建了新西兰白兔桡骨缺损模型,在骨缺损处注射不同浓度的Ang2。结果显示,随着Ang2 浓度的增加,愈合组织中LC3-I/ LC3-II、Beclin-1、VEGF 和CD31 的表达增加,而SQSTM1/ P62 则呈剂量依赖性下降。高浓度Ang2 处理后,新骨痂生长良好,血管生成显著,骨缺损修复良好,表明高浓度的Ang2 通过诱导自噬促进骨缺损处骨的血管生成,以改善骨缺损的修复。

此外, 有研究显示, 间充质干细胞疗法(mesenchymal stem cell therapy,MSCT)联合体外冲击波治疗(extracorporeal shockwave therapy,ESWT)能改善勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED)。经治疗后,通过激活PI3K/ AKT/ MTOR 信号通路而诱发了海绵体血管自噬并减少了凋亡,并诱导MSC 在体内外表达更多的SDF-1 和VEGF。成纤维细胞生长因子-2 是一种重要的神经营养因子,能刺激神经发生和血管生成。在脑损伤后具有神经保护、促进损伤微血管新生作用。FGF2 的神经保护作用与其调节自噬功能有关。FGF2 还可以通过抑制自噬作用保护神经、血管细胞免受凋亡或坏死等多种形式的死亡 。

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