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自噬通过细胞因子抑制血管新生(二)

发布时间:2019-10-28 15:50 作者:北纳生物 0
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2 自噬通过细胞因子抑制血管新生

在肿瘤等疾病过程中,血管生成是肿瘤生长和转移的重要条件,血管新生促进肿瘤生长并转移,该过程必须经历“血管生成开关—细胞因子”才能发生血管新生 。新生后的血管为病变组织提供氧及营养,抗病理性血管新生已成为抗肿瘤治疗的新理念,而抗血管新生细胞因子为抗病理性血管新生提供了治疗靶点。丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedprotein kinases,MAPK)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)、血小板反应蛋白-1(thrombospondin 1,TSP-1)、色素上皮衍生生长因子(pigment epithelium derived growth factor,PEDF)、血管生成抑制因子(vascular endotllelial cell growthinhibitor,VEGI)、血管抑素等抗血管新生细胞因子,能通过激活自噬等方式抑制血管内皮分裂和迁移,与诱导血管新生细胞因子相拮抗,阻止完整毛细血管形成,而抑制血管新生。

2. 1 丝裂原活化蛋白激酶与自噬

MAPK 是细胞内外信号传递的关键因子,在血管内皮细胞分化、增殖、迁移和凋亡中发挥重要的作用。p38 MAPK 被认为是“应激激活”激酶,能通过磷酸化Atg5 对自噬具有负调节作用 。Roy 等研究显示,在前列腺癌(carcinoma prostate,PCa)细胞系中,维甲酸受体(retinoic acid receptors,RARs)效应器的过度表达抑制了MAPK 的激活,诱导自噬发生和内质网应激, 进而抑制血管生成。Chen等研究认为,抑制p38 MAPK 可使肺癌CL1-5 细胞自噬减低,抑制了肺癌组织血管生成,进而延缓了肿瘤的生长。

2. 2 基质金属蛋白酶与自噬

心血管系统疾病引起的血管重构,以及肾血管系统疾病引起血管改变均引发MMPs/ TIMPs 系统的失衡。其中,尤以MMP-9 在两种疾病中扮演重要的角色,而MMP-9 能通过下调自噬水平减轻缺血再灌注损伤 。MMPs 的异常表达显著促进了骨肉瘤(osteosarcoma,OS)的复发和转移。在骨肉瘤快速增长的组织形成了局部低氧环境,低氧能刺激特定基因的表达,增强肿瘤血管生成的作用。缺氧诱导因子-1ɑ(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1ɑ)在缺氧时表达上调后,调节MMPs 的表达,促进血管形成,增加肿瘤转移和侵袭。自噬能逆转间充质干细胞功能,在四氢汞(THC)治疗骨肉瘤中,四氢汞介导的自噬以HIF-1ɑ 依赖的方式下调MMPs 的表达,而促进间充质干细胞增殖和抑制血管生成,抑制了骨肉瘤的生长、复发和转移 。研究显示,在人胰腺癌MMP9 表达的下调能诱导细胞自噬,而抑制癌细胞组织中心血管的生成。

2. 3 血小板反应蛋白-1 与自噬

血小板反应蛋白-1(TSP-1)是一种重要的内源性血管新生抑制因子,能通过触发凋亡信号通路发挥其抗血管生成活性的功能 。在机体循环中,乏氧、缺血再灌注损伤、高糖和代谢紊乱等刺激下,可激活细胞自噬,促进血管内皮细胞氧化代谢和凋亡。研究显示,在肿瘤组织中,印记基因父系表达基因3(paternally expressed gene-3,Peg3)能诱发TSP-1的分泌,从而促进了内皮细胞自噬,抑制了血管内皮细胞从血管基质的迁移和增殖,抑制了新血管的生成,延缓肿瘤组织的增生和转移。Kalas 等研究显示,抑制TSP-1/ CD47 通路能抑制肿瘤细胞自噬,这有助于减低肿瘤组织中血管生成。

2. 4 色素上皮衍生生长因子与自噬

色素上皮衍生生长因子(PEDF)作为一种内源分泌性多功能蛋白质,多表达于心血管组织中,并与许多心血管疾病有关。在缺氧-葡萄糖剥夺(oxygenglu-cose deprivation,OGD)模型的血管内皮细胞中,PEDF 的表达增加,其通过自噬调节因子MAPK 激活自噬,增加了蛋白激酶Cα (protein kinase Cα,PKCα)和磷酸化PKCα(p-PKCα)的含量,抑制了血管内皮细胞核的有丝分裂,进而抑制血管新生 。

PEDF 激活自噬以抑制有丝分裂途径,为靶点治疗急性心肌梗死后保护心肌细胞活力和抗其他心血管疾病治疗提供了新的策略。Huang 等在研究PEDF 对大脑中动脉阻塞( middle cerebral arteryocclusion,MCAO)再灌注损伤时发现,给予PEDF 干预后,通过激活自噬进一步促进了对MCAO 损伤诱导凋亡后的脑细胞保护作用,而阻断自噬则降低了这种作用。研究表明,PEDF 诱导的自噬可刺激脂质降解。

血管生成相关细胞因子对自噬作用的影响见Fig.1。

3 问题与展望

随着对自噬与血管新生相互影响机制的不断深入研究,血管新生相关细胞因子通过调控自噬在疾病中影响新生血管形成的机制也进一步被阐明。在疾病过程中,通过血管新生相关细胞因子影响自噬。一方面,可以促进对机体有益的新血管生成,如在机体创伤修复和骨折等愈合过程中,新血管生成有助于提供创面血供、新鲜肉芽生成、骨折断端微血管连接、髓腔贯通和促进骨折愈合;另一方面,可以抑制对机体无益的新血管生成,如在肿瘤的治疗过程中,抗血管生成疗法可加重肿瘤组织内缺氧和抑制VEGF 活性,降低肿瘤细胞的侵袭和转移。随着科学技术的进步,药物靶向干预血管新生相关细胞因子影响自噬而调节血管新生,进而防治疾病已成为一种崭新的防治疾病的手段。但是,影响血管新生的细胞因子和信号等因素繁多,且各因素间又相互影响,这也是未来研究血管新生相关细胞因子与自噬关系面临的挑战,在未来随着这些机制的阐明,将为疾病的治疗提供新的思路与方法。

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