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PNAS:细菌感染时宿主细胞融合警示免疫系统,致宿主细胞破坏

发布时间:2020-07-27 16:32 作者:谢添
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假鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)是土壤中的一种细菌,可导致霉菌病,这是一种发病率和死亡率很高的热带疾病。最近,新加坡国立大学Yong Loo Lin医学院(NUSMed)的研究人员发现,假鼻疽伯克霍尔德菌感染引发一系列事件,刺激宿主的免疫系统,导致受感染细胞自毁。这项研究于接近日发表在著名的Proceedings of the National Academy of Sciences上。

当假鼻疽伯克霍尔德菌感染细胞时,它会使被感染的细胞与周围的其他细胞融合,形成多核巨细胞。NUSMed生物化学系和传染病项目的Joanne Wei-Kay Ku博士和副教授Gan Yunn Hwen以及他们的同事发现,这个细胞融合事件刺激了1型干扰素(IFN)信号通路,这个信号通路可以调节免疫系统对抗入侵的病原体如细菌和病毒。

有趣的是,触发免疫系统的是细胞融合的行为,而不是细菌感染,因为当添加化学物质诱导细胞融合时,也刺激了1型IFN信号通路。研究人员发现,巨细胞的行为与正常细胞不同。首先,他们开始分裂,但不能完成这个过程。其次,巨细胞中的DNA受损,使其更不稳定(容易发生突变等变化)。这些是细胞转化为癌细胞的成熟条件。

受损、不稳定的DNA的特征之一是微核的存在,微核是在细胞分裂过程中DNA片段不能正确分离时形成的结构。当这些微核破裂时(它们很容易破裂),DNA就可以接近细胞质中的因子。Gan教授和他的团队观察到巨细胞中的微核和免疫系统cGAS-STING通路的相应激活,该通路感知到错位的DNA,并导致1型IFN信号。

然而,在细胞广泛融合的冲击下,被激活的cGAS-STING通路开启了一种称为自噬的不寻常的死亡程序,而不是产生1型IFN。这就会导致这些不正常的巨细胞自毁。由于非自然的细胞融合通常伴随着DNA损伤和不稳定,这种杀死机制可能是一种强大的方式,在细胞癌变之前摧毁它们。

我们的免疫系统"感知"不同形式的危险--如病毒或细菌入侵--的能力是众所周知的。然而,研究人员需要一种不寻常的病原体,比如伯克霍尔德氏菌,才能发现异常的细胞融合是免疫系统感知到的一种新的危险信号。这些发现增加了我们对免疫系统如何抵抗不正常的融合细胞的理解--无论是由于感染还是由于暴露在化学物质中导致的细胞融合。

Gan教授进一步解释了了解敌人的重要性:"我们的微生物敌人往往是我们最好的老师。学习如何治疗和控制感染是极其重要的。然而,理解病原体和宿主之间的相互作用也同样重要,因为它让我们发现我们的免疫系统是否有对抗的能力,这些基本发现可以为我们保持健康和治疗疾病提供新的视角。" 

图片来源:Tom Misteli, Ph.D., and Karen Meaburn, Ph.D. at the NIH IRP

参考资料:

Joanne Wei Kay Ku et al, Bacterial-induced cell fusion is a danger signal triggering cGAS-STING pathway via micronuclei formation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020).  DOI: 10.1073/pnas.2006908117

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