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野生型D2R与热稳定型D2R的结构有何差异?

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北纳生物黄真霞 2021-03-02 14:44 评论( 0 ) 浏览( 315 )

野生型D2R结构和先前发表的热稳定型的D2R结构主要在四个方面存在差异:

第一、结构分辨率存在差距。我们报道的野生型D2R结构整体分辨率为2.8 Å,而先前报道的热稳定性型D2R分辨率为3.7 Å。

第二、受体构象存在区别。两个结构对比,第一个跨膜螺旋(TM1)的胞外端存在明显地4.6 Å的偏移,第六个跨膜螺旋(TM6)的胞内端存在2.4 Å的偏移。

第三、配体构象存在区别。两个结构都使用了相同的配体溴隐亭,但溴隐亭在两个结构中的构象略有不同。与受体正构结合口袋相互作用的吲哚环存在约1 Å的偏移,而与受体延伸结合口袋结合的三元杂环存在约1.6 Å的偏移。

第四、G蛋白构象不同。野生型的D2R结合的Gαi1亚基与热稳定型D2R结合的Gαi1亚基沿着其α5螺旋的C端旋转了一定角度,引起Gαi1亚基的N端5.5 Å的偏移和Ras-like结构域3~5 Å的偏移。

引起这些差异的原因可能有很多,

首先,一级序列上的差异会引起三级结构的差异,热稳定型的D2R引入的突变可能会改变受体的构象;

其次,电镜密度图分辨率的差异会改变模型的准确度,更高的分辨率往往能够反映更真实的结构模型;

最后,样品制备条件的不同也可能导致结构的不同。在生理条件下受体的构象总是动态变化的,不同的样品制备条件可能会捕捉到不同的受体构象。

我们解析的野生型D2R是在去垢剂缓冲液条件下制备的样品,而先前报道的热稳定型D2R是借助磷脂将受体组装到纳米盘(Nanodiscs)中制备的样品,这也可能是造成结构差异的原因。

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